Helper-eiwitten helpen CFTR–eiwitten beter op te vouwen

Cystic Fibrosis (CF), ook wel Taaislijmziekte genoemd, wordt veroorzaakt door een afwijking in het zogenaamd CFTR-eiwit. Hierdoor is  geen goed transport van zout en water via chloorkanaaltjes  in de cel mogelijk, waardoor in diverse organen (longen, darmen, alvleesklier, lever en voortplantingsorganen) taai slijm ontstaat. De schade in deze organen leidt tot toenemende  ziekteverschijnselen, schade aan de diverse organen en een vroegtijdig overlijden.

Taaislijmziekte is een aangeboren zeldzame ziekte. In Nederland zijn ongeveer 1.500 patiënten, jaarlijks overlijden er circa 20. De gemiddelde levensverwachting in Nederland is 30- 40 jaar.

Elk eiwit in het menselijk lichaam wordt gemaakt als een kralenketting die moet worden ‘gevouwen’ tot de juiste vorm om goed te kunnen werken. Tijdens het vouwen is de kans groot dat delen van die ketting aan andere kettingen plakken of verkeerd opvouwen waardoor een defect ontstaat.

Bron: www.nwo-i.nl – Simulaties laten zien hoe kracht een gevouwen eiwit (A) in stappen ontvouwt. Nadat negentig bouwstenen (aminozuren) ontvouwen zijn ziet het eiwit er uit als in (B). Na verdere verhoging van de kracht ontvouwt het eiwit helemaal

Bij het vouwen zijn bijzondere eiwitten betrokken die als helper werken, als chaperonne. Ze voorkomen dat nieuwe, net gemaakte eiwitten aan elkaar plakken. Bij Cystic Fibrosis gaat  dat vouwen van het CFTR-eiwit niet goed. Door de werking van de helper-eiwitten te verbeteren of te sturen kan het CFTR-eiwit  beter gevouwen worden, waardoor wel goed werkende chloridekanaaltjes in de cel worden gemaakt.

Recente onderzoeksresultaten laten zien  dat de fundamentele fout in het CFTR-eiwit kan worden overwonnen door behandeling met medicijnen. Het is ook duidelijk geworden dat een combinatie van medicijnen nodig is om voldoende herstel van het CFTR-eiwit te bereiken.

In dit onderzoek doet Professor Braakman van de afdeling Cellulaire EIwitchemie aan de Universiteit van Utrecht  met haar groep onderzoek om te achterhalen waar het precies mis gaat met het vouwen van het CFTR-eiwit in CF-patiënten en hoe de helper-eiwitten (chaperonnes) samenwerken om het CFTR-eiwit wel goed te vouwen. In eerder onderzoek is tot nu toe een aantal helpereiwitten gevonden die invloed hebben op het vouwingsproces van gezond en ziek CFTR-eiwit. Het onderzoek is erop gericht enerzijds meer van deze helper-eiwitten te vinden, en anderzijds de werking van de gevonden helpers goed in kaart te brengen.

Het uiteindelijke doel is uit deze helper-eiwitten kandidaten te kiezen waarvoor stoffen ontwikkeld kunnen worden die deze helpers sturen, zodat de vouwing van het zieke CFTR-eiwit verbeterd kan worden. Samen met de industrie zullen deze stoffen uiteindelijk verder ontwikkeld worden tot medicijnen die het basale CFTR-defect bij CF zodanig corrigeren, zodat voldoende functieherstel van de chloridekanaaltjes optreedt en de ziekteverschijnselen bij mensen met CF in grote mate worden gereduceerd. Met dit onderzoek is een grote stap gezet in het begrip van de Hsp90 en Hsp70 chaperonnes in CFTR-vouwing en kunnen we nu inzoomen op de assistent-helpers en het maatwerk dat de chaperonnes en hun assistenten leveren op elke patiëntmutant.