Medicijnen voor de wittestofziekte VWM

Binnen het Amsterdam Leukodystrophy Center (Amsterdam UMC) verricht een multidisciplinair team onder leiding van Prof. dr. Marjo van der Knaap – wereldwijd erkend deskundige op het gebied van leukodystrofieën (erfelijke wittestofziekten) – onderzoek naar de moleculaire en cellulaire basis van deze ziekten. Bij deze aandoeningen zijn de verbindingsbanen tussen hersengebieden (de zogenaamde witte stof) aangetast. Schade aan de witte stof zorgt ervoor dat hersenfuncties, zoals motorische functies en cognitie, verstoord raken. Dit leidt tot progressieve handicap en vroegtijdig overlijden. Wittestofziekten komen bij ongeveer 1 op de 7.500 kinderen voor en zijn vaak dodelijk. Voor de meeste wittestofziekten is geen behandeling. Doordat patiënten vaak vanaf een jonge leeftijd ernstig gehandicapt zijn, is de impact op patiënten en hun familie enorm. In ons centrum wordt patiëntenzorg gecombineerd met wetenschappelijk onderzoek, met als doel de diagnostiek en behandeling van deze ziekten te verbeteren.

Vanishing white matter (VWM) is een zeldzame leukodystrofie, die de witte stof in de hersenen letterlijk doet verdwijnen. De oorzaak van deze ziekte ligt in het DNA. De onderzoeksgroep heeft eerder ontdekt dat mutaties in de eukaryotische initiatie factor 2B (eIF2B) leiden tot VWM. Deze eIF2B factor is essentieel voor het produceren van alle eiwitten in het lichaam en komt in alle cellen van het lichaam voor. Toch zijn bij eIF2B mutaties vooral cellen in de witte stof van de hersenen ziek, met als gevolg dat de witte stof verdwijnt. De ziekte komt vooral bij jonge kinderen voor. Patiënten met VWM gaan neurologisch achteruit. De gevolgen zijn desastreus: de patiënten verliezen neurologische functies, raken rolstoel gebonden en overlijden een aantal jaren na diagnose. Er is geen behandeling voor VWM, maar dit jaar start in ons centrum een eerste clinical trial.

Het doel van ons onderzoek aan VWM is het vinden van een effectieve behandeling voor patiënten. Onze visie is dat een effectieve genezing van deze complexe ziekte waarschijnlijk niet bereikt zal worden met één enkele therapeutische modaliteit. Wij voorzien dat de behandeling van de ziekte zal bestaan uit een combinatie van modaliteiten die zich richt op de verbetering van eIF2B functie (medicijnen), het verkrijgen van gezonde wittestofcellen (stamceltransplantatie) en DNA correctie (gentherapie). Wij richten ons in deze aanvraag vooral op de eerste modaliteit: het behandelen van het eIF2B defect met medicijnen. Er zijn verschillende medicijnen die eIF2B functie verbeteren en daardoor interessant zijn om te onderzoeken in de context van VWM. We zullen de effecten van een tweetal medicijnen op de witte stof in kaart brengen. Deze twee medicijnen zijn veilig bevonden voor gebruik door mensen en gaven in modellen voor andere hersenziekten positieve resultaten. Door deze strategie kan een geschikt medicijn relatief snel getest worden bij patiënten. Het onderzoek zal bij voldoende financiering, mogelijk al in het najaar van 2021, van start gaan.

 Figuur 1. Astrocyten in de witte stof van VWM patiënten zijn aangedaan. (A) VWM astrocyten in de witte stof zien er afwijkend uit qua vorm. Controle astrocyten hebben veel fijne uitlopers die het eiwit GFAP (rood) dragen. VWM astrocyten hebben minder en dikkere uitlopers dan controle astrocyten. In tegenstelling tot volwassen controle astrocyten maken VWM astrocyten het eiwit nestin (groen). Nestin komt in controle weefsel alleen voor in onvolwassen astrocyten. Deze aanwijzing duidt op een rijpingsstoornis bij VWM astrocyten in de witte stof. (B) VWM astrocyten in de witte stof en de Bergmann glia van de kleine hersenen dragen het eiwit 4EBP1 (bruin). Dit eiwit komt in controle astrocyten niet voor. Het eiwit 4E-BP1 wordt aangemaakt als een direct gevolg van de mutatie in eIF2B.

Verschillende medicijnen kunnen de eIF2B activiteit verhogen, waardoor het 4E-BP1 eiwit verdwijnt en tegelijk de astrocyten fijnere uitlopers behouden en geen nestin eiwit maken. Door deze medicijnen gaat de witte stof beter functioneren.

 

Doneer nu: en steun ons