Towards therapy for OI (Osteogenesis Imperfecta)
Osteogenesis Imperfecta (OI) is een erfelijke bindweefselaandoening met een prevalentie van 6-7/100.000. De aandoening wordt gekenmerkt door botbreuken bij geen of geringe aanleiding. Er kunnen ook andere kenmerken aanwezig zijn zoals blauw oogwit, gehoorverlies, tandafwijkingen, overbeweeglijkheid van de gewrichten en korte gestalte. OI is klinisch heel variabel, waarbij mensen met OI tijdens het leven een licht verhoogde frequentie van botbreuken kunnen hebben tot meer dan 100 botbreuken die al optreden in de baarmoeder of rondom de geboorte. Vanwege deze klinische variabiliteit wordt OI onderverdeeld in 5 typen (OI type 1-5).
OI wordt bij de meeste mensen veroorzaakt door een mutatie (verandering) in het COL1A1 gen of het COL1A2 gen. Deze mutaties zijn vaak heel verschillend. Er zijn meer dan 1000 verschillende mutaties beschreven die OI kunnen veroorzaken. Wanneer iemand een mutatie in het COL1A1 of COL1A2 gen heeft, is er sprake van een afwijkende of verlaagde productie van het eiwit collageen type 1.
Voor de behandeling van OI is bisfosfonaattherapie beschikbaar via pillen of infusen, maar deze therapie remt de botafbraak, terwijl OI vaak ontstaat door een genetisch defect dat leidt tot onvoldoende/afwijkende botvorming. Het is belangrijk om een therapie te ontwikkelen die zich daarop richt. Daarom ging de studie van start, gericht op reparatie van het gendefect in cellen buiten het lichaam. De reparatie zou moeten gebeuren met een techniek genaamd CRISPR/CAS9. Zes volwassen mensen met OI, met een aangetoonde genetische oorzaak (vaak een unieke mutatie in het COL1A1 of COL1A2 gen), stonden voor dit project een huidbiopt en urinemonster af in het Isala Ziekenhuis in Zwolle, waar het expertisecentrum voor volwassenen met OI gehuisvest is.
De cellen van de mensen met OI werden naar het iPSC CRISPR-expertisecentrum in het ERIBA centrum (onderdeel van het UMCG Groningen) getransporteerd. Daar werden de cellen geherprogrammeerd naar pluripotente stamcellen (induced pluripotent stem cells (iPSC). iPS cellen zijn cellen die de capaciteit hebben om elk willekeurig celtype te worden (huidcellen, levercellen, botcellen, etc.). Dit is goed gelukt en zijn er iPSC cellen uit urinecellen en ook uit huidcellen gemaakt.
Vervolgens werd na veel experimenten via de CRISPR-CAS9 techniek de verantwoordelijke mutatie in de iPSC cellen succesvol gecorrigeerd. Na een dergelijke genetische reparatie is het belangrijk om te controleren of de reparatie precies gebeurd is en er geen andere foutjes (off target effecten) in het erfelijk materiaal van de iPSCs zijn bijgekomen. Dit gebeurde met whole genome sequencing (het bepalen van de volledige genetische code) in de iPS cellen en er werden geen andere foutjes aangetoond.
Met onze studie hebben we laten zien dat cellen van mensen met OI buiten het lichaam omgezet kunnen worden tot iPSC cellen die veilig gerepareerd kunnen worden.
Het project is een heel mooi voorbeeld van translationele samenwerking tussen bench (laboratorium) en bedside (dokter). Het is een innovatief project op het gebied van zeldzame (genetische) ziekten in Nederland en de rest van de wereld. Dat de resultaten van deze studie veelbelovend zijn blijkt al uit het feit dat er financiering is verkregen voor (inter)nationale vervolgprojecten met als uiteindelijke doel het opleveren van nieuwe en betere therapie voor mensen met OI.