Wat is het Barth Syndroom?
Het Barth syndroom (BTHS) staat bekend als een zeer zeldzame, geslachtsgebonden ziekte. Deze erfelijke ziekte komt alleen bij jongens voor en wordt gekenmerkt door ernstige spierzwakte (‘myopathie’) en een tekort aan witte bloedcellen die betrokken zijn bij afweer tegen bacteriën en schimmels (‘neutropenie’). In Nederland zijn minder dan 25 personen bekend, waarvan de levensverwachting is dat ze overlijden voor het 40e levensjaar.
Eerst hebben patiënten meestal last van een slecht werkende hartspier (vergroot en slecht pompend: we noemen dat een ‘gedilateerde cardiomyopathie’), soms al vanaf de geboorte. Iets later gaat de zwakte van de spieren van de romp en ledematen opvallen tijdens het (leren) lopen. Alle jongens met het Barth Syndroom voelen zich de hele dag futloos en doodmoe. Vaak eindigen ze in een rolstoel, kunnen ze hun voedsel slecht kauwen en slikken, hebben ze voedingsproblemen en last van ernstige tandvleesontsteking en infecties van huid, longen of andere organen door de bloedafwijking. Met al deze ziekteverschijnselen hebben Barth patiënten een slechte kwaliteit van leven en een beperkte levensverwachting, waarbij sporten nooit mogelijk is.
Onderzoek
BTHS wordt veroorzaakt door afwijkingen op het X-chromosoom in het TAZ-gen. Daardoor ontbreekt een enzym Tafazzine, dat in cellen als de fabriek voor energie werkt, dat wil zeggen de ATP productie in de mitochondriën. Tafazzine heeft een belangrijke functie voor de opbouw van een stabiele membraan van mitochondriën en is dus heel belangrijk omdat in deze cellulaire organellen ATP als belangrijke energiebron wordt gegenereerd. Naast het tekort aan energie in spiercellen is bij de meeste patiënten met BTHS sprake van tekort aan één type witte bloedcel, de neutrofiele granulocyten (‘neutrofielen’), één van de meest belangrijke bloedcellen. Het is totaal onbegrepen waarom juist dit celtype ontbreekt. Alleen door injecties met een groeifactor voor de neutrofielenvorming (G-CSF) kan het aantal cellen
verhoogd worden. Deze patiënten worden daarom behandeld met G-CSF injecties en antibiotica.
Prof. Dr. Taco Kuijpers: “Tijdens ons eerdere onderzoek naar BTHS hebben we het opmerkelijke uiterlijk (fenotype) en functies van neutrofielen bestudeerd, wat resulteerde in het kunnen uitsluiten dat het tekort aan deze bloedcellen te wijten is aan een gebrek aan goede mitochondriën. Ondanks inspanningen van ons en andere onderzoekers, blijft de oorzaak van de neutropenie tot op heden helaas onverklaard. Om onderzoek naar het onderliggende proces van afwijkende neutrofielenontwikkeling in BTHS te bestuderen, hebben we van veel patiënten meerdere beenmergmonsters nodig. Hiermee kunnen we antwoord krijgen op de vraag waarom de ontwikkeling de neutrofielen in het beenmerg (onze fabriek van onze bloedcellen) nu precies fout gaat.
Door het pijnlijke en invasieve karakter om meerdere beenmergmonsters te verkrijgen voor dit onderzoek, hebben we destijds afgezien van verdere studies. In de afgelopen jaren is echter een methodologie ontwikkeld voor het genereren van volledig rijpe en 100%-functionele menselijke neutrofielen uit zogeheten stamcellen (iPSC’s) verkregen door herprogrammering. Hoewel zeker niet eenvoudig als kweekmethode, hebben wij met deze zogeheten stamcellen van patiënten de mogelijkheid om de neutrofielenvorming goed t kunnen bestuderen in het laboratorium.
Hiermee kunnen we nu de oorzaak van de afwijkende neutrofielenontwikkeling in BTHS in detail onderzoeken zónder de noodzaak van beenmergmonsters. Daarnaast willen we een alternatief medicijn testen dat de G-CSF injecties kan vervangen. Zo’n nieuw medicijn lijkt er nu te zijn. Dit medicijn kan de werking van de mitochondriën verbeteren in een fruitvliegmodel, en wij willen met de nieuwe onderzoeksmethoden de werking van dit medicijn ook testen op neutrofielenvorming in ons iPSC kweeksysteem.
Expertisecentrum:
Wij doen dit als onderdeel binnen het expertisecentrum voor BTHS in het Emma Kinderziekenhuis in Amsterdam. Naast de neutropenie zal dit medicijn ook getest worden m.b.t. het energiegebruik in spiercellen. Als de medicijnen ook in gekweekte spiercellen een verbetering van de energiehuishouding zal laten zien, dan zullen we patiënten uitnodigen om deze medicatie in een ‘pilot studie’ te testen.
Duur onderzoek: 2 jaar
Doneer nu: en steun ons