Samen Sterk tegen Cystic Fibrose
Cystic Fibrosis (CF) oftewel Taaislijmziekte is een zeldzame erfelijke ziekte, die nog zeldzamer geworden is door de tweedeling van de patiënten: een grote groep waarvoor de nieuwe geneesmiddelen werken en een kleine groep waarvoor ze niet werken, wat extra wrang is nu velen denken dat CF 'opgelost’ is. Het is daarom essentieel voor juist die nog zeldzamere CF-patiënten om onderzoek te blijven doen naar alternatieven. De nieuwe geneesmiddelen leiden daarbij de weg. Ze zijn ontwikkeld om de basis van het ziekteprobleem aan te pakken.
CF wordt veroorzaakt door een aangeboren afwijking in het CFTR-gen dat leidt tot afwezig of defect CFTR-eiwit, een zoutkanaaltje. Daardoor komt er te weinig zout en water bij de slijmvliezen en wordt het slijm taai en werkt het niet. In de longen is taai slijm een goede voedingsbron voor bacteriën waardoor chronische infecties ontstaan die longschade veroorzaken. Ondanks dagelijkse urenlange symptoombehandelingen, overlijden veel CF-patiënten vroegtijdig; in 2021 was de helft van de overledenen jonger dan 34 jaar. De geneesmiddelen die zoveel CF-patiënten bijna genezing brengen, werken direct op het defecte CFTR-eiwit: ze verbeteren het eiwit of openen het kanaaltje. Voor die patiënten is de levensverwachting met tientallen jaren verhoogd.
De groep van Prof. Ineke Braakman (foto onderaan) aan de Universiteit van Utrecht onderzoekt een alternatieve manier om het defecte CFTR-eiwit te verbeteren, namelijk door eerst te begrijpen hoe onze cellen dat zelf doen met Helpereiwitten, oftewel Chaperonnes, en dan die Helpers het verbeterwerk aan CFTR te laten doen. Onze cellen zitten stampvol Chaperonnes (de grote roze, gele en grijze bollen in het plaatje) en hun vele assistenten, de co-Chaperonnes (kleine bollen); zonder hen is er geen leven. En sterker nog: het gezonde CFTR-eiwit is alleen maar gezond omdat het in onze cellen constant omringd wordt door Chaperonne-eiwitten. Het plaatje laat het CFTR-eiwit zien, omringd door Helpers (roze, geel en grijs). CFTR wordt gemaakt als een kralenketting van 1480 bouwstenen die in 5 kluwens moet oprollen, "opvouwen”: TMD1-NBD1-R-TMD2-NBD2. De 5 kluwens worden in elkaar gezet tot een werkend CFTR-kanaaltje. CFTR wordt omringd door Helpers in het plaatje, al zijn het er waarschijnlijk meer. In ons lichaam zijn zo’n 20.000 verschillende eiwitten aan het werk, 100.000.000.000.000.000.000.000 eiwitmoleculen (honderd triljard, 1000x zoveel als het aantal zandkorrels op aarde). Die eiwitten worden vrijwel alle geholpen door Chaperonnes. Met slechts 20 Helpers kunnen al zoveel combinaties gemaakt worden dat e
lk van de 20.000 eiwitten maatwerk-Hulp krijgt. Wij zijn op zoek naar dat maatwerk voor CFTR.
In een eerder project, dat net als dit project zal worden uitgevoerd in samenwerking met Prof.Georgios Karras (MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas (USA)), hebben we al gevonden dat de 60 meest voorkomende defecte CFTR-eiwitten in CF-patiënten allen geholpen worden door de 2 hoofd-Chaperonnes Hsp70 en Hsp90 (de grote grijze en gele bollen). Ze binden meer of minder, afhankelijk van het precieze CFTR-defect (de afwijking in het DNA). In dit project zal eerst onderzocht worden welke co-Chaperonnes binden aan CFTR en hoe dat verandert bij elke CF-variant. Ook zal bestudeerd worden welke veranderingen in Helper-activiteiten elke CFTR-variant verbetert of verslechtert. We verwachten dat daarmee voor iedere CFTR-variant een optimale set Helpers bepaald wordt, waarna deze kennis gebruikt kan worden om (net als nu bestaan voor de meeste CFTR-varianten) geneesmiddelen te ontwikkelen die defecten in CFTR kunnen veranderen of compenseren.