Onderzoek naar Usher syndroom
Onderzoek naar Usher syndroom
Als je zou moeten kiezen tussen doof of blind worden, wat zou je dan je keuze zijn? Mensen met Usher syndroom hebben deze keuze niet, ze worden het namelijk beide. Dit progressieve verlies van twee van onze belangrijkste zintuigen heeft dan ook een enorme impact op de kwaliteit van leven van aangedane personen. Maar waar wordt Usher syndroom door veroorzaakt?
Usher syndroom is een zeldzame erfelijke aandoening die wordt veroorzaakt door kleine DNA foutjes in tot dusver 11 verschillende genen, ook wel mutaties genoemd. De 11 genen waarin foutjes voorkomen die leiden tot Usher syndroom bevatten elk de code voor de productie van een ander eiwit. De eiwit-coderende delen van genen worden "exonen” genoemd. Eiwitten zijn de werkpaarden van de cel en hun functie wordt bepaald door hun 3D-vouwing. De meeste eiwitten zijn opgebouwd uit verschillende domeinen, die elk op een specifieke manier gevouwen worden en die een eigen functie vervullen binnen het totale eiwit. Verreweg de meeste mutaties die leiden tot Usher syndroom liggen in de eiwit-coderende regio’s, de exonen, van de genen. Een dergelijke mutatie kan de vouwing van (domeinen in) het eiwit zodanig veranderen dat de functie ervan wordt aangetast, wat vervolgens leidt tot een ziekte zoals Usher syndroom.
Het gehoorverlies dat gezien wordt bij mensen met Usher syndroom kan gecompenseerd worden door het gebruik van hoorapparaten of cochleaire implantaten. Het verlies van zicht is tot op heden nog onbehandelbaar. Echter, in de afgelopen jaren hebben onderzoekers binnen het Radboudumc een veelbelovende therapeutische strategie voor Usher syndroom ontwikkeld: exon skipping, door gebruik te maken van antisense oligonucleotiden (AON), ook wel "genetische pleisters” genoemd. AON’s zijn moleculen die zo ontworpen worden dat ze kunnen binden aan specifieke exonen waarin bij patiënten ziekmakende mutaties voorkomen. Deze exonen worden daardoor onzichtbaar gemaakt voor de eiwit-vertaalmachine in de cel. Als een AON correct gekozen wordt dan kan het de regio waarin een ziekmakende mutatie ligt maskeren, waardoor het eiwitproduct een klein stukje korter wordt maar wel nog functioneel is.
Usher syndroom is echter ontzettend heterogeen, hetgeen betekent dat de onderzoekers tot op heden meer dan 2000 oorzakelijke mutaties kennen waarvoor verschillende AONs ontwikkeld zouden kunnen worden, het ultieme voorbeeld van personalized medicine. Het identificeren van de juiste exonen om te skippen, en het produceren van een functionele AON is daarom tijdrovend en kostbaar. De onderzoekers willen in dit project een methode ontwikkelen die dit proces versnelt en verbetert en hen in staat stelt om op basis van de geïdentificeerde erfelijke fouten nauwkeurig een mogelijke exon skipping therapie te voorspellen.
Uniek aan ons project is de combinatie van het gebruik van kunstmatige intelligentie en 3D-voorspellingen van eiwitstructuren. Een computer kan door middel van een neuraal netwerk leren hoe een gezond eiwit eruitziet. Met moderne voorspellingstechnieken kunnen ze ook berekenen wat het effect is op de 3D-structuur van deze eiwitten wanneer een exon geskipt wordt. De computer kan vervolgens beoordelen of het skippen van een bepaald exon een goede mogelijkheid voor therapie biedt. Omdat mutaties die leiden tot Usher syndroom over de hele lengte van verschillende eiwitten voorkomen, kan deze methode perspectief bieden voor vele patiënten die tot nu toe niet behandeld konden worden.
Het potentieel van deze therapeutische strategie is dan ook enorm, maar niet alleen voor de behandeling van Usher syndroom, maar voor alle erfelijke aandoeningen die worden veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor grote eiwitten met een repeterende eiwitdomein structuur (zoals bijvoorbeeld de ziekte van Duchenne en Spinale Musculaire Atrofie).