Afgeronde onderzoeksprojecten

OI

Towards therapy for OI (Osteogenesis Imperfecta)

Osteogenesis Imperfecta (OI) is een erfelijke bindweefselaandoening met een prevalentie van 6-7/100.000. De aandoening wordt gekenmerkt door botbreuken bij geen of geringe aanleiding. Er kunnen ook andere kenmerken aanwezig zijn zoals blauw oogwit, gehoorverlies, tandafwijkingen, overbeweeglijkheid van de gewrichten en korte gestalte. OI is klinisch heel variabel, waarbij mensen met OI tijdens het leven een licht verhoogde frequentie van botbreuken kunnen hebben tot meer dan 100 botbreuken die al optreden in de baarmoeder of rondom de geboorte. Vanwege deze klinische variabiliteit wordt OI onderverdeeld in 5 typen (OI type 1-5).

OI wordt bij de meeste mensen veroorzaakt door een mutatie (verandering) in het COL1A1 gen of het COL1A2 gen. Deze mutaties zijn vaak heel verschillend. Er zijn meer dan 1000 verschillende mutaties beschreven die OI kunnen veroorzaken. Wanneer iemand een mutatie in het COL1A1 of COL1A2 gen heeft, is er sprake van een afwijkende of verlaagde productie van het eiwit collageen type 1.

Voor de behandeling van OI is bisfosfonaattherapie beschikbaar via pillen of infusen, maar deze therapie remt de botafbraak, terwijl OI vaak ontstaat door een genetisch defect dat leidt tot onvoldoende/afwijkende botvorming. Het is belangrijk om een therapie te ontwikkelen die zich daarop richt. Daarom ging de studie van start, gericht op reparatie van het gendefect in cellen buiten het lichaam. De reparatie zou moeten gebeuren met een techniek genaamd CRISPR/CAS9. Zes volwassen mensen met OI, met een aangetoonde genetische oorzaak (vaak een unieke mutatie in het COL1A1 of COL1A2 gen), stonden voor dit project een huidbiopt en urinemonster af in het Isala Ziekenhuis in Zwolle, waar het expertisecentrum voor volwassenen met OI gehuisvest is.

De cellen van de mensen met OI werden naar het iPSC CRISPR-expertisecentrum in het ERIBA centrum (onderdeel van het UMCG Groningen) getransporteerd. Daar werden de cellen geherprogrammeerd naar pluripotente stamcellen (induced pluripotent stem cells (iPSC). iPS cellen zijn cellen die de capaciteit hebben om elk willekeurig celtype te worden (huidcellen, levercellen, botcellen, etc.). Dit is goed gelukt en zijn er iPSC cellen uit urinecellen en ook uit huidcellen gemaakt.  

Vervolgens werd na veel experimenten via de CRISPR-CAS9 techniek de verantwoordelijke mutatie in de iPSC cellen succesvol gecorrigeerd. Na een dergelijke genetische reparatie is het belangrijk om te controleren of de reparatie precies gebeurd is en er geen andere foutjes (off target effecten) in het erfelijk materiaal van de iPSCs zijn bijgekomen. Dit gebeurde met whole genome sequencing (het bepalen van de volledige genetische code) in de iPS cellen en er werden geen andere foutjes aangetoond.

Met onze studie hebben we laten zien dat cellen van mensen met OI buiten het lichaam omgezet kunnen worden tot iPSC cellen die veilig gerepareerd kunnen worden.

Het project is een heel mooi voorbeeld van translationele samenwerking tussen bench (laboratorium) en bedside (dokter). Het is een innovatief project op het gebied van zeldzame (genetische) ziekten in Nederland en de rest van de wereld. Dat de resultaten van deze studie veelbelovend zijn blijkt al uit het feit dat er financiering is verkregen voor (inter)nationale vervolgprojecten met als uiteindelijke doel het opleveren van nieuwe en betere therapie voor mensen met OI.

Sanfilippo
Sanfilippo is een zeer progressieve en dodelijke stofwisselingsziekte. Bij de geboorte zijn er nog geen symptomen, maar vanaf tweejarige leeftijd gaan de mentale functies van kinderen achteruit en krijgen ze gedragsstoornissen. De meesten zijn al voor hun elfde levensjaar volledig rolstoelafhankelijk en gedementeerd en de kans is groot dat ze binnen enkele jaren zullen overlijden. Op dit moment is er nog geen effectieve behandeling voor Sanfilippo. Wel worden er vorderingen gemaakt door wetenschappelijk onderzoek, mede dankzij de inzet van het ZZF.

Necrotiserende Enterocolitis (NEC)
Necrotiserende Enterocolitis (NEC) is een dodelijke darmziekte, die jaarlijks ongeveer 150 te vroeg geboren couveusekinderen treft. Deze zeldzame ziekte veroorzaakt een verminderde doorbloeding van de darm, waardoor delen van de darm afsterven. Soms is een klein stukje darm aangedaan, maar vaak betreft het een veel groter deel. Hoe korter de zwangerschapsduur hoe groter het risico op NEC. Bij de allerkleinsten is het risico op NEC één op de tien en doodsoorzaak nummer een. Het sterftecijfer is hoog omdat er tot dusverre geen test voorhanden was om de ziekte al in een vroeg stadium te herkennen. Tot 30% van de kinderen overlijdt en de kinderen die het overleven ondervinden vaak levenslang complicaties, zoals een ernstige ontwikkelingsachterstand. Van de 128 kinderen in een recente studie ontwikkelden er 13 NEC, waarvan 7 zijn overleden binnen 24 uur na het stellen van de diagnose. Dit illustreert de urgentie voor de ontwikkeling van een nieuwe techniek om NEC op te sporen. Vroege herkenning geeft ons de kans op snellere behandeling van deze zeldzame ziekte, waarmee het sterftecijfer omlaag zal worden gebracht.

De eNose als diagnosemiddel
Vanwege de veelbelovende resultaten van eerder onderzoek wil kinderarts T. de Meij een vervolgstudie op meerdere couveuseafdelingen in Nederland uitvoeren. Het doel is om de geurprofielen van ontlasting van alle couveusekinderen die NEC krijgen te analyseren. Op basis hiervan kunnen we een getrainde neus voor NEC ontwikkelen. Wij denken dat de elektronische neus een relatief eenvoudige en goedkope methode is met veel potentie. Hoe sneller we de diagnose kunnen stellen, hoe meer babylevens kunnen worden gered.
De eerdere studie heeft aangetoond dat baby’s die NEC ontwikkelen een andere samenstelling van de darmflora hebben, al enkele dagen voordat de aandoening ontstaat. Dit biedt perspectief voor de preventie van NEC. In het vervolgonderzoek zal de NEC darmflora nauwkeurig in kaart worden gebracht en op basis daarvan kunnen de effecten van vroege manipulatie worden bepaald.
Aangezien het in deze fase erg lastig is financiering te verkrijgen, hebben de onderzoekers het Zeldzame Ziekten Fonds om hulp gevraagd. Op basis van de resultaten zijn de onderzoekers zeer ambitieus en enthousiast om de studie uit te rollen. Zo kunnen we deze ingrijpende aandoening in de toekomst sneller herkennen en manipuleren en het sterftecijfer terugbrengen.

Marshall-Smith Syndroom
Het Marshall-Smith Syndroom is een genetische afwijking die nog niet te behandelen valt. Het Marshall-Smith Syndroom is bovendien zo zeldzaam dat het slechts enkele kinderen in Nederland treft. Kinderen met deze ziekte zijn direct herkenbaar vanwege ongewone gezichtskenmerken als ondiepe oogkassen, een ingevallen neusbrug en blauwachtig oogwit. Ook ondervinden problemen zij met groei en voeding, ademhaling en hebben zij een verstandelijke en motorische ontwikkelingsachterstand. Zij hebben bovendien een lage levensverwachting. Het Marshall-Smith Syndroom is een aangeboren afwijking.

ALS
ALS is een zeldzame aandoening waarbij er sprake is van toenemende spierzwakte in armen, benen, gelaat en romp. Dit komt omdat zenuwcellen in het ruggenmerg, de hersenstam en de hersenen langzaam afsterven. In deze studie werd het effect van lithium onderzocht op de overlevingskansen van patiënten met ALS. Er zijn analyses uitgevoerd op effectiviteit en de veiligheid van het geneesmiddel. De effectiviteit werd beoordeeld door de overlevingsduur te vergelijken tussen patiënten die lithium gebruikten en patiënten die geen lithium gebruikten. Deze studie is de eerste en enige studie wereldwijd waarbij het effect van lithium op overleving is onderzocht.

Kawasaki
Kawasaki is een zeldzame ziekte van het hart die lijdt tot vaatontsteking bij kinderen. Genetische factoren spelen mee in de gevoeligheid voor de ziekte. Het is een zeldzame aandoening met complicaties die uiteindelijk kunnen leiden tot een hartinfarct. Na de acute fase van de ziekte wordt er een periodieke foto van de hartvaten geadviseerd. Voorheen gebruikten artsen hiervoor een CT-scan. Deze gaat echter met kankerverwekkende  straling gepaard, wat extra schadelijk is voor de veelal jonge patiënten. Het onderzoek heeft kunnen bepalen dat een CMRI van het hart een geschikt alternatief is voor deze methode. De onderzoekers hebben kinderen getest om zo de anatomie, functie en schade aan het hart en de kransslagaders vast te leggen met deze stralingsvrije methodiek.

Het is onmogelijk alle afgeronde onderzoeken naar zeldzame ziekten (mede) gefinancierd door het ZZF op de website te plaatsen, uiteraard hebben in de afgelopen jaren nog meer onderzoeken plaats gevonden. Heeft u een specifieke vraag, schroom niet om ons te bellen of mailen.

PKAN 
PKAN (Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration) is een erfelijke aandoening die valt onder een groep van zeldzame aandoeningen die gekenmerkt worden door ijzerstapeling in de hersenen, Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA). PKAN is de meest voorkomende vorm van NBIA.
PKAN openbaart zich meestal op zeer jonge leeftijd. Er is op dit moment geen enkele behandeling beschikbaar voor deze ernstige ziekte. Patiënten, met de ‘klassieke’ en meest ernstige vorm van PKAN worden meestal niet ouder dan circa 15 jaar.
De ziekte openbaart zich in de eerste tien levensjaren, waarbij het gemiddelde rond de 3,5 jaar ligt. De eerste symptomen zijn daarbij onhandigheid, waarbij later meer merkbare problemen met lopen en achterstand in de ontwikkeling zichtbaar worden.
De meeste patiënten met het klassieke PKAN verliezen tussen hun 10e en 15e levensjaar het vermogen om onafhankelijk te bewegen, waardoor ze uiteindelijk in een rolstoel belanden. Eveneens krijgen de meeste patiënten rond deze leeftijd meer problemen met kauwen en slikken, waardoor ze sondevoeding nodig hebben.
Kinderen met PKAN lijden – in het gevorderde stadium van de ziekte – continu pijn én hun lichaam bevindt zich constant in een volledige verkramping. De spierspanning die deze verkramping veroorzaakt is zó krachtig, dat het regelmatig voorkomt dat bij kinderen – zonder dat zij vallen of stoten – de botten in hun eigen armen en benen breken. De kinderen zijn rusteloos, vertonen spierkramp en Parkinson-achtige verschijnselen. Veelal verliezen zij het vermogen om te kunnen lopen, te kunnen praten, te kunnen slikken en te kunnen zien. Dit alles terwijl zij zich hiervan volledig bewust zijn, want het verstandelijk vermogen van kinderen die lijden aan PKAN wordt niet aangetast. De ziekte is zwaar belastend voor patiënten en hun verzorgers, progressief en resulteert uiteindelijk in het overlijden van de patiënt op jonge leeftijd. Het hoofddoel van dit onderzoek was om op grote schaal voor menselijke consumptie geschikt ‘CoAct’ (‘4’-phosphopantetheine) te laten produceren dat zou kunnen worden toegediend aan patiënten met PKAN. Een door het onderzoeksteam ingeschakeld extern laboratorium heeft een methode ontwikkeld waar op grote schaal het beoogde medicijn kan worden geproduceerd.